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Tomei nació en Brooklyn, Nueva York, hija de Patricia Adelaide "Addie" Bianchi, una profesora de inglés, y Gary A. Tomei, un abogado. Es de ascendencia italiana, uno de sus abuelos emigró de Toscana. Tiene un hermano menor, el actor Adam Tomei, y durante un tiempo fue criada por sus abuelos paternos, Rita y Romeo Tomei. Creció en el barrio Midwood de Brooklyn. Fue ahí donde quedó cautivada por los espectáculos de Broadway a los cuales sus padres (aficionados al teatro) la llevaban, y se interesó por la actuación como profesión. En la Preparatoria Andries Hudde Junior, interpretó a Hedy LaRue en una producción escolar de How to Succeed in Business Without Really Trying. Después de graduarse en la Preparatoria Edward R. Murrow en 1982, asistió a la Universidad de Boston durante un año. Abandonó la universidad después de conseguir un papel en la telenovela As the World Turns.
Tomei debutó en el cine en 1984 con un papel muy pequeño en The Flamingo Kid. Tres años más tarde se convirtió en una actriz conocida con una nueva producción para la televisión. No obstante, la película que la lanzó a la fama fue Mi primo Vinny, de 1992, en la que actuó junto a Joe Pesci. Su interpretación fue tan brillante, que llegó a eclipsar a su veterano compañero de reparto en numerosas escenas. Tomei recibió por esta película el controvertido Óscar a la mejor actriz de reparto. En ese mismo año intervino también en la película Chaplin, de Richard Attenborough.
Después de estas dos películas, Tomei recibió ofertas para papeles protagonistas en varias películas, una de ellas el film Only You, con Robert Downey Jr.. Sin embargo, no tuvo suerte, ya que ninguna de ellas fue un éxito destacado. Desde entonces su trayectoria ha sido constante, pero no la ha situado en el estrellato. Interviene regularmente en toda clase de películas, con actores importantes, pero sus papeles son generalmente de carácter secundario. Aun así, Tomei contribuye a la calidad de las películas en las que interviene por sus grandes dotes de interpretación, que demostró una vez más al ser nominada por segunda vez al Óscar a la mejor actriz de reparto en 2001 por In the Bedroom y de nuevo en 2008 por El luchador.
El año 2015 se confirma a Tomei como la nueva "Tia May" en el Universo Cinematográfico de Marvel.
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