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Lizzy Caplan se dio a conocer en el papel de la cínica Janis Ian en el largo Chicas malas. Ha trabajado en numerosas series con Mike Scully, Mike White, Seth MacFarlane y Judd Apatow, entre otros. Se la pudo ver en la serie cómica "The Class", creada por David Crane y Jeffery Klarik, por la que fue incluida en la lista de "10 actores a tener en cuenta" de Daily Variety, y elegida por Entertainment Weekly como "Lo será dentro de cinco minutos" y por The Insider como "Nuevo rostro del otoño". Anteriormente había trabajado en las series "Related", "Tru Calling", "Undeclared" y "Freaks and Geeks".
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